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El FCE dio su primer gran paso en el mercado europeo en 1963 al inaugurar Arnaldo Orfila sus oficinas en Madrid, España, y encomendar su dirección al joven Javier Pradera, uno de los periodistas y editores españoles más importantes del siglo XX. El filósofo y ensayista José Luis Aranguren dijo en el acto inaugural: "Si bien México, ese gran país hermano, no tiene una embajada que lo represente en Madrid, ésta del Fondo es la mejor embajada que los que amamos a América y especialmente a México podíamos esperar, una embajada de la cultura, el Fondo de Cultura Económica". Bajo la dirección de Federico Álvarez empezó la actividad editorial de la filial, en la que sobresalen las colecciones Heteroclásica/Pensar en español, la Biblioteca de la Cátedra del Exilio y la Biblioteca Premios Cervantes, en la que han publicado Antonio Gamoneda, José Emilio Pacheco, Juan Gelman, Juan Marsé, Ana María Matute y Nicanor Parra. La filial ha editado casi quinientos títulos, integrados al catálogo del Fondo de Cultura Económica, esencial acervo que ha divulgado el pensamiento de españoles universales como Miguel de Unamuno, María Zambrano, José Gaos, Eugenio Ímaz, José Medina Echavarría, Luis Cernuda, Manuel Altolaguirre, Carlos García Gual, Fernando Savater, Ramón Xirau y Eugenio Trías, entre muchos.

Mención especial merece el proyecto más ambicioso de esta filial: La Historia de la música en España e Hispanoamérica, magna obra de ocho volúmenes dirigida por Juan Ángel Vela del Campo. Dicha encomienda dio inicio en 2009 y fue concluida en 2015.  

La filial española comercializa y distribuye los libros del FCE mediante una extensa red que cubre toda España y Europa. Cuenta con la madrileña Librería Juan Rulfo, la más especializada en autores, títulos y fondos editoriales mexicanos y latinoamericanos, que constituye un espacio importante para promover y difundir las obras del FCE mediante presentaciones de libros, las cuales también se efectúan en las sedes madrileña y barcelonesa de La Casa de América, en el Instituto de México en Madrid, y en el Círculo de Bellas Artes, lo que le permite tener una presencia continua en el ámbito editorial y cultural europeo. También participa en ferias del libro locales e internacionales, particularmente en la tradicional de El Retiro y en la LIBER, encuentro anual que se efectúa alternadamente en Madrid y Barcelona.